mRNA技术能否突破HIV疫苗研发瓶颈?

mRNA技术能否突破HIV疫苗研发瓶颈?

王晨光
王晨光
8.24

促使HIV疫苗面世的技术必然是颠覆性的。

8月中旬,以率先研发出mRNA新冠疫苗而闻名全球的莫德纳公司发布消息,声称将在2021年底前对两款针对艾滋病毒(HIV)的mRNA疫苗开展临床试验。

从40年前报道首发疫情至今,美国已有大约70万人死于艾滋病;截至2020年,全球死亡数字更是超过了3600万。自1981年疫情引起全球关注以来,开发针对HIV病毒的疫苗的努力从未止步,但研发之路充满了挫折。每一次带来希望的进展,最终都陷入不可预知的困境并伴随着更大挑战,希望一次次变成失望。

是什么原因让HIV疫苗研发如此困难?

图片:CFP
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要理解这个问题,需要首先对HIV感染及发展为艾滋病的过程有基本的了解。初次被HIV感染后,一部分人在急性期可能会表现出类似流感的症状,而另一部分人不表现症状(无症状感染者)。症状通常出现在接触病毒后2-4周并持续数天至数周。这个过程和感染其它病原后的免疫反应没有本质不同,感染者体内产生针对HIV的免疫反应,合成针对HIV的抗体,最后实现“血清转换”。

HIV感染的第二个阶段,感染从急性期进入慢性期,免疫系统和病毒“对峙”,该阶段可延续10年以上,多数感染者不表现明显症状。尽管患者没有不适的感觉,但慢性感染期病毒仍然活跃,继续进行繁殖并感染更多的细胞。

和多数致病病毒不同的是,HIV病毒扩增和感染如果不能得到有效遏制,最终会进入“感染—免疫损伤—感染”的恶性循环。一旦陷入这种恶性循环,HIV感染将进入最后的阶段,继发感染发生,这便是艾滋病。在这个阶段,负责对HIV感染做出及时和有效反应的免疫细胞正是病毒感染的目标细胞。随着感染进展,这类免疫细胞被一步步消耗殆尽,身体的自我防御能力丧失。

为什么身体产生的免疫反应无法有效清除HIV病毒?这主要是由HIV自身特征决定的,该特征也让研发HIV预防性疫苗遭遇瓶颈。

与那些已经成功研制出疫苗的病毒不同,HIV感染人体后会迅速将自身遗传物质整合到被感染宿主细胞的基因组中,病毒进入潜伏状态。潜伏的HIV并不杀死为其提供“庇护所”的宿主细胞,而是随着宿主细胞的增殖一同复制自身的遗传物质。这期间,病毒的存在形式只不过是宿主细胞基因组上的一段DNA序列,没有合成病毒的特异性蛋白和包装(病毒外壳),对免疫系统构成盲点。

即使感染急慢性期内那些自由传播的病毒能被免疫系统识别并清除,潜伏的HIV也会在以后的日子里重新活化并重启感染。这就意味着,HIV一旦实现对人体的原发感染,就无法被身体完全清除,如果没有抗病毒药物干预,则疾病将持续发展——迄今全球仅报道过极为罕见的几例感染者自然康复案例。

图片:CFP
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上述因素构成HIV疫苗研发的主要挑战(也是最大的挑战)。历史上那些导致大多数疫情发生的、最终成功研发出疫苗的病原体(包括新冠病毒),在流行初期,感染可能让高危人群遭受重症和死亡威胁,但大多数感染者靠自身的免疫功能最终得以康复,自此免疫系统获得预防日后再被感染的能力。而疫苗是通过模仿自然感染、康复过程中身体对病原的免疫反应来发挥作用的。HIV感染缺乏明确的对宿主的免疫刺激,使得宿主难以获得足够强大的免疫反应来清除病毒,这为利用现有策略开发针对HIV疫苗带来不可克服的困难——自然感染都无法实现的目标,靠疫苗诱导的免疫反应也难以实现。

另外,作为逆转录RNA病毒,HIV有着复杂的遗传多样性,这点远超人类所遭遇的其它致病病毒。例如常被用来作为疫苗抗原的HIV被膜蛋白,氨基酸序列差异就很大。理想的抗原必须诱导身体产生针对多种HIV主导毒株的泛中和抗体,而HIV疫苗研发的长期实践证明这点很难实现。

因此,现有策略可能无法成功开发出HIV疫苗,这不仅是当前技术短板所致,也存在科学认识上的不足等原因,科学家对哪些因素可形成有效的免疫反应还知之甚少。为应对双重挑战,科学界和工业界必须突破当前疫苗研发的局限,将研发重点转向其它病毒疫苗研发还没有尝试过的策略。

mRNA技术在新冠病毒疫苗研发中的成功让我们重拾对HIV病毒疫苗研发的期待和信心。莫德纳公司目前的尝试因此引起广泛关注。

然而情况依然没有那么乐观。尽管mRNA研发技术平台在新冠疫苗上的成功让各界充满了希望,但该平台迄今并未展示出在解决前述HIV疫苗研发中的“卡脖子”问题上有独到之处。其实,mRNA疫苗平台建设已经有差不多30年的历史,HIV病毒很早就是莫德纳公司的重点研发管线之一。

相对其它疫苗研发技术,mRNA最大的技术优势在其速度,但速度不代表疫苗的安全有效性,耗时耗力的临床试验才是最终证明疫苗是否满足上市条件的决定因素。

其次,mRNA技术能够开发成功的疫苗,传统亚单位疫苗技术(蛋白质和DNA疫苗等)也能够实现,因为mRNA最终也要在体内合成出蛋白质作为刺激身体产生免疫反应的抗原物质。mRNA疫苗技术和有效抗原的选择没多大关系(充其量也就是可以利用这种技术的优势更快筛选目标抗原),抗原的选择依然是至关重要的第一步,如新冠病毒亚单位疫苗主要是针对刺突(S)蛋白。正因如此,莫德纳早在几年前就开始了针对HIV的抗原测试。临床试验在48位志愿者身上进行,试验获得一定成功,有47位受试者体内出现可产生中和抗体的细胞。

图片:CFP
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有意思的是,在新冠疫情爆发之前,正是对HIV疫苗的研发推动了mRNA疫苗技术的成熟。相比之下,对HIV疫苗的研发属于有心栽花,对新冠疫苗的研发则是无意插柳。然而新冠疫情却给mRNA技术的临床验证提供了机遇,该技术在新冠疫苗开发上的巨大成功会反过来促进mRNA技术在其它病原(包括HIV)疫苗研发上的快速推进。

mRNA技术在新冠病毒疫苗研发上的成功经验能否简单移植到HIV?答案是不能。开发出一款具有临床应用价值的HIV疫苗还有很长的路要走,原因有多重。新冠病毒感染的目标细胞和HIV不同,后者最终会摧毁免疫细胞。HIV是逆转录病毒,这类病毒区别于其它病毒的特征是能够把自己的遗传物质整合到宿主细胞的基因中,变成宿主的一部分,而且变异更快速;而新冠病毒自疫情爆发以来尽管不断变异,已经出现多个主导疫情变异毒株,但针对最初毒株开发的疫苗诱导的中和抗体对这些变异毒株依然有效。得不到一款具有诱导广泛中和抗体产生的HIV疫苗是过去几十年HIV疫苗研发中遇到的最大问题。

前景可期,道路漫长。mRNA疫苗技术结合近年来对HIV感染和疾病进展的科学认识,可能让我们离成功开发安全有效的HIV预防性疫苗的目标又近了一步。无论HIV疫苗何时面世,研发途中一定会伴随多项具有创造性的发现。这些发现是填平过去几十年研发路上的“坑”,还是在草地上踩出一条新路,我们还无从得知。但无论如何,将来促使HIV疫苗面世的技术一定是颠覆性的。(本文作者为生物学博士,原北京协和医学院教授)

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